Beliau dilahirkan di Alhandra, berhampiran Lisbon, Portugal,[23] dan merupakan anak kedua kepada Gonçalo de Albuquerque, Tuanan Vila Verde dos Francos (yang memegang jawatan penting di dalam istana), dan Dona Leonor de Menezes. Bapanya juga mempunyai darah keluarga diraja Portugal melalui keturunan luar nikah. Alfonso menerima pendidikan dalam matematik dan bahasa Latin klasik di istana Alfonso V dari Portugal, dan selepas kemangkatan maharaja itu, beliau berkhidmat di Afrika buat suatu tempoh. Apabila pulang, beliau dilantik sebagai ketua pengiring raja (estribeiro-mor) kepada John II dari Portugal.[24]

Latihan Alfonso semasa muda diceritakan oleh Diogo Barbosa Machado: “D. Alfonso de Albuquerque, yang digelar Agung atas sebab jasa baiknya, kerana telah memahat hati Eropah dengan kekaguman, dan hati Asia dengan ketakutan dan gentar, [beliau] dilahirkan pada tahun 1453, di sebuah Estet yang dipanggil, atas sebab keindahan tempat itu, Bandar Kayangan Alhandra, enam farsakh jauhnya dari Lisbon. Beliau merupakan anak kedua Gonçalo de Albuquerque, Tuanan Villaverde, dan D. Leonor de Menezes, anak perempuan D. Álvaro Gonçalves de Athayde, Count kepada [Mukim] Atouguia, dan isterinya D. Guiomar de Castro, dan perbetulan kezaliman alam ini dengan memanjat segala puncak kebaikan, biar pun politik mahupun akhlak. Beliau menerima pendidikan di Istana Raja D. Afonso V, dan dalam empunya gelanggang beliau bersaing kuat sehingga setaraf dengan si Dewa Perang Afrika (Afonso V)".[25]